חלבון בטא-עמילואיד אנושי (1-42), הידוע גם בשם Aβ 1-42, הוא גורם מפתח בפתיחת המסתורין של מחלת האלצהיימר.לפפטיד זה תפקיד מרכזי ביצירת פלאקים עמילואידים, אשכולות אניגמטיים הפוגעים במוחם של חולי אלצהיימר.עם השפעה הרסנית, הוא משבש את התקשורת הנוירונית, מעורר דלקת ומעורר נוירוטוקסיות, מה שמוביל לפגיעה קוגניטיבית ולנזק עצבי.חקירת מנגנוני הצבירה והרעילות שלו אינה רק חיונית;זהו מסע מרגש לקראת פתרון חידת אלצהיימר ופיתוח טיפולים עתידיים.
Aβ 1-42 הוא שבר פפטיד של 42 חומצות אמינו שמקורו בביקוע של חלבון הקדם עמילואיד (APP) על ידי β- ו-γ-secretases.Aβ 1-42 הוא אחד המרכיבים העיקריים של הפלאק העמילואיד המצטבר במוחם של חולים במחלת אלצהיימר, הפרעה נוירודגנרטיבית המאופיינת בפגיעה קוגניטיבית ואובדן זיכרון.Aβ 1-42 הוכח כבעל פונקציות ויישומים שונים במחקר ביולוגי וביו-רפואי, כגון:
1. נוירוטוקסיות: Aβ 1-42 יכול ליצור אוליגומרים מסיסים המסוגלים להיקשר ולשבש את תפקודם של ממברנות עצביות, קולטנים וסינפסות.אוליגומרים אלו יכולים גם לגרום ללחץ חמצוני, דלקת ואפופטוזיס בנוירונים, מה שמוביל לאובדן סינפטי ומוות נוירוני.אוליגומרים Aβ 1-42 נחשבים לנוירוטוקסיים יותר מצורות אחרות של Aβ, כגון Aβ 1-40, שהיא הצורה הנפוצה ביותר של Aβ במוח.כמו כן, נחשבים אוליגומרים Aβ 1-42 מסוגלים להתפשט מתא לתא, בדומה לפריון, ולעורר קיפול שגוי והצטברות של חלבונים אחרים, כמו טאו, היוצר סבכים נוירו-פיברילריים במחלת אלצהיימר.
Aβ 1-42 נחשב באופן נרחב כאיזופורם Aβ בעל הרעילות העצבית הגבוהה ביותר.מספר מחקרים ניסיוניים הדגימו את הנוירוטוקסיות של Aβ 1-42 באמצעות שיטות ומודלים שונים.לדוגמה, Lesné et al.(Brain, 2013) חקרו את היווצרותם והרעילות של אוליגומרים Aβ, שהם אגרגטים מסיסים של מונומרים Aβ, והראו כי לאוליגומרים Aβ 1-42 הייתה השפעה מזיקה חזקה יותר על סינפסות עצביות, מה שהוביל לירידה קוגניטיבית ואובדן עצבי.למברט וחב'.(הליכים של האקדמיה הלאומית למדעים, 1998) הדגישו את הרעילות העצבית של אוליגומרים Aβ 1-42 ומצאו שיש להם השפעה רעילה חזקה על מערכת העצבים המרכזית, אולי על ידי השפעה על סינפסות ונוירוטרנסמיטורים.Walsh et al.(Nature, 2002) הראתה את ההשפעה המעכבת של אוליגומרים Aβ 1-42 על התגברות ארוכת טווח בהיפוקמפוס (LTP) in vivo, שהיא מנגנון תאי העומד בבסיס הלמידה והזיכרון.עיכוב זה היה קשור לזיכרון ולליקוי למידה, תוך שימת דגש על ההשפעה של אוליגומרים Aβ 1-42 על הפלסטיות הסינפטית.שנקר וחב'.(Nature Medicine, 2008) בודדו דימרים Aβ 1-42 ישירות ממוח של אלצהיימר והראו את השפעתם על הפלסטיות הסינפטית והזיכרון, תוך מתן עדות אמפירית לרעילות העצבית של אוליגומרים Aβ 1-42.
בנוסף, Su et al.(Molecular & Cellular Toxicology, 2019) ביצעו ניתוח טראנסקריפטומי ופרוטאומי של נוירוטוקסיות הנגרמת על ידי Aβ 1-42 בתאי נוירובלסטומה SH-SY5Y.הם זיהו מספר גנים וחלבונים שהושפעו מ-Aβ 1-42 במסלולים הקשורים לתהליך אפופטוטי, תרגום חלבונים, תהליך קטבולי cAMP ותגובה ללחץ רשתית אנדופלזמית.Takeda et al.(Biological Trace Element Research, 2020) חקר את התפקיד של Zn2+ החוץ תאי בנוירוטוקסיות הנגרמת על ידי Aβ 1-42 במחלת אלצהיימר.הם הראו שהרעילות התוך תאית Zn2+ המושרה על ידי Aβ 1-42 הואצה עם ההזדקנות בגלל עלייה הקשורה לגיל ב-Zn2+ החוץ תאי.הם הציעו כי Aβ 1-42 המופרש באופן רציף מסופי הנוירונים גורם לירידה קוגניטיבית הקשורה לגיל ולניוון עצבי באמצעות חוסר ויסות Zn2+ תוך תאי.מחקרים אלו מצביעים על כך ש-Aβ 1-42 הוא גורם מפתח בתיווך נוירוטוקסיות והתקדמות המחלה במחלת אלצהיימר על ידי השפעה על תהליכים מולקולריים ותאיים שונים במוח.
2. פעילות אנטי-מיקרוביאלית: דווח כי ל-Aβ 1-42 פעילות אנטי-מיקרוביאלית כנגד פתוגנים שונים, כגון חיידקים, פטריות ווירוסים.Aβ 1-42 יכול להיקשר ולשבש את הממברנות של תאים מיקרוביאליים, מה שמוביל להתמוגגות ולמוות שלהם.Aβ 1-42 יכול גם להפעיל את מערכת החיסון המולדת ולגייס תאים דלקתיים לאתר הזיהום.כמה מחקרים העלו כי הצטברות של Aβ במוח עשויה להיות תגובה הגנה לזיהומים או פציעות כרוניות.עם זאת, ייצור מוגזם או לא מווסת של Aβ עלול לגרום גם לנזק נלווה לתאי המארחים ולרקמות.
דווח כי Aβ 1-42 מפגין פעילות אנטי-מיקרוביאלית כנגד מגוון פתוגנים, כגון חיידקים, פטריות ווירוסים, כגון Staphylococcus aureus, Escherichia coli, Candida albicans ו-Herpes simplex virus type 1, על ידי אינטראקציה עם הממברנות שלהם גורם להפרעה ולתמוגגת שלהם.קומאר ואחרים.(Journal of Alzheimer's Disease, 2016) הדגים את ההשפעה הזו בכך שהראה ש-Aβ 1-42 שינה את חדירות הממברנה והמורפולוגיה של תאים מיקרוביאליים, מה שהוביל למותם.בנוסף לפעולתו האנטי-מיקרוביאלית הישירה, Aβ 1-42 יכול גם לווסת את התגובה החיסונית המולדת ולגייס תאים דלקתיים לאתר הזיהום.Soscia et al.(PLoS One, 2010) חשף תפקיד זה על ידי דיווח ש-Aβ 1-42 עורר את הייצור של ציטוקינים פרו-דלקתיים וכימוקינים, כגון אינטרלוקין-6 (IL-6), גורם נמק-אלפא (TNF-α), מונוציט. חלבון chemoattractant-1 (MCP-1), וחלבון דלקתי מקרופאג-1 אלפא (MIP-1α), במיקרוגליה ובאסטרוציטים, תאי החיסון העיקריים במוח.
איור 2. לפפטידים Aβ יש פעילות אנטי-מיקרוביאלית.
(Soscia SJ, Kirby JE, Washicosky KJ, Tucker SM, Ingelsson M, Hyman B, Burton MA, Goldstein LE, Duong S, Tanzi RE, Moir RD. חלבון עמילואיד בטא הקשור למחלת אלצהיימר הוא פפטיד אנטי-מיקרוביאלי. PLoS One . 3 במרץ 2010;5(3):e9505.)
בעוד שמחקרים מסוימים העלו כי הצטברות Aβ במוח עשויה להיות תגובה הגנה לזיהומים או פציעות כרוניות, מכיוון ש-Aβ יכול לפעול כפפטיד אנטי-מיקרוביאלי (AMP) ולחסל פתוגנים פוטנציאליים, המשחק המורכב בין Aβ ואלמנטים מיקרוביאליים נותר נושא החקירה.האיזון העדין מודגש על ידי המחקר של Moir et al.(Journal of Alzheimer's Disease, 2018), המצביע על כך שייצור Aβ לא מאוזן או מוגזם עלול לפגוע בטעות בתאים וברקמות המארחים, המשקף את הטבע הכפול המורכב של תפקידיו של Aβ בזיהום ובניוון עצבי.ייצור מוגזם או לא מווסת של Aβ עלול להוביל להצטברות שלו ולהשקעתו במוח, וליצור אוליגומרים וסיבים רעילים הפוגעים בתפקוד הנוירוני ומעוררים דלקת עצבית.תהליכים פתולוגיים אלו קשורים לירידה קוגניטיבית ואובדן זיכרון במחלת אלצהיימר, הפרעה נוירודגנרטיבית המאופיינת בדמנציה מתקדמת.לכן, האיזון בין ההשפעות המועילות והמזיקות של Aβ הוא חיוני לשמירה על בריאות המוח ומניעת ניוון עצבי.
3. ייצוא ברזל: הוכח כי Aβ 1-42 מעורב בוויסות הומאוסטזיס של ברזל במוח.ברזל הוא מרכיב חיוני לתהליכים ביולוגיים רבים, אך עודף ברזל עלול לגרום גם ללחץ חמצוני ולניוון עצבי.Aβ 1-42 יכול להיקשר לברזל ולהקל על ייצוא שלו מנוירונים באמצעות ferroportin, טרנספורטר ברזל טרנסממברני.זה עשוי לסייע במניעת הצטברות ברזל ורעילות במוח, שכן עודף ברזל עלול לגרום ללחץ חמצוני ולניוון עצבי.Duce et al.(Cell, 2010) דיווח כי Aβ 1-42 נקשר ל-ferroportin והגביר את הביטוי והפעילות שלו בנוירונים, מה שהוביל להפחתת רמות הברזל התוך-תאי.הם גם הראו כי Aβ 1-42 הפחית את הביטוי של hepcidin, הורמון המעכב פרופורטין, באסטרוציטים, מה שמגביר עוד יותר את יצוא הברזל מהנוירונים.עם זאת, Aβ הקשור לברזל עשוי להיות גם נוטה יותר להצטברות ותצהיר בחלל החוץ תאי, ויוצרים פלאקים עמילואידים.אייטון וחב'.(Journal of Biological Chemistry, 2015) דיווח כי ברזל מקדם את היווצרותם של אוליגומרים ופיברילים Aβ במבחנה ובאינבו.הם גם הראו שקלציה של ברזל הפחיתה את צבירת ה-Aβ ותצהיר בעכברים מהונדסים.לכן, האיזון בין ההשפעות המועילות והמזיקות של Aβ 1-42 על הומאוסטזיס של ברזל הוא חיוני לשמירה על בריאות המוח ומניעת ניוון עצבי.
אנחנו יצרן פוליפפטיד בסין, עם ניסיון בוגר של מספר שנים בייצור פוליפפטידים.Hangzhou Taijia Biotech Co., Ltd הינה יצרנית חומרי גלם פוליפפטידיים מקצועית, שיכולה לספק עשרות אלפי חומרי גלם פוליפפטידיים וניתנת גם להתאמה אישית לפי הצרכים.איכות מוצרי הפוליפפטיד מעולה, והטוהר יכול להגיע ל-98%, אשר הוכר על ידי משתמשים בכל העולם. מוזמנים להתייעץ איתנו.
