Cagrilintide הוא פפטיד סינטטי המחקה את פעולתו של עמילין, הורמון המופרש מהלבלב ומווסת את רמות הגלוקוז בדם ואת התיאבון.הוא מורכב מ-38 חומצות אמינו ומכיל קשר דיסולפיד.Cagrilintide נקשר הן לקולטני עמילין (AMYR) והן לקולטני קלציטונין (CTR), שהם קולטנים מצמידים לחלבון G המתבטאים ברקמות שונות, כגון המוח, הלבלב והעצם.על ידי הפעלת הקולטנים הללו, קגרילינטיד יכול להפחית את צריכת המזון, להוריד את רמות הגלוקוז בדם ולהגביר את הוצאת האנרגיה.Cagrilintide נחקר כטיפול פוטנציאלי להשמנה, הפרעה מטבולית המאופיינת בעודף שומן בגוף ובסיכון מוגבר לסוכרת, מחלות לב וכלי דם וסרטן.Cagrilintide הראתה תוצאות מבטיחות במחקרים בבעלי חיים ובניסויים קליניים, והדגימה ירידה משמעותית במשקל ושיפור בקרת גליקמי בחולים שמנים עם או בלי סוכרת מסוג 2.
איור 1. מודל הומולוגיה של cagrilintide (23) הקשור ל-AMY3R.(א) חלק N-טרמינלי של 23 (כחול) נוצר על ידי a-helix amphipathic, קבור עמוק בתחום ה-TM של AMY3R, בעוד שחלק C-terminal צפוי לאמץ קונפורמציה מורחבת הקושרת את החלק החוץ-תאי של קוֹלֵט.(29,30) חומצת השומן המחוברת לקצה ה-N של 23, שאריות פרולין (הממזערות פרפור), והאמיד הטרמינלי C (החיוני לקישור הקולטן) מודגשות בייצוגי מקל.AMY3R נוצר על ידי CTR (אפור) הקשור ל-RAMP3 (חלבון 3 המשנה פעילות קולטן; כתום).המודל המבני נוצר באמצעות מבני התבנית הבאים: מבנה מורכב של CGRP (קולטן דמוי קולטן קלציטונין; קוד pdb 6E3Y) ומבנה גבישי אפו של עמוד השדרה 23 (קוד pdb 7BG0).(ב) הגדלה של 23 המדגישה את הקשר הדיסולפידי ה-N-טרמינלי, גשר מלח פנימי בין שייר 14 ל-17, "מוטיב רוכסן לאוצין", וקשר מימן פנימי בין שיירים 4 ו-11. (מותאם מ-Kruse T, Hansen JL, Dahl K, Schäffer L, Sensfuss U, Poulsen C, Schlein M, Hansen AMK, Jeppesen CB, Dornonville de la Cour C, Clausen TR, Johansson E, Fulle S, Skyggebjerg RB, Raun K. Development of Cagrilintide, a Long -Acting Amylin Analog. J Med Chem. 2021 באוגוסט 12;64(15):11183-11194.)
חלק מהיישומים הביולוגיים של cagrilintide הם:
Cagrilintide יכול לווסת את פעילות הנוירונים בהיפותלמוס, אזור המוח השולט בתיאבון ובאיזון האנרגיה (Lutz et al., 2015, Front Endocrinol (Lausanne)).Cagrilintide יכול לעכב ירי של נוירונים אורקסיגניים, המעוררים רעב, ולהפעיל נוירונים אנורקסיגניים, המדכאים רעב.לדוגמה, cagrilintide יכול להפחית את הביטוי של נוירופפטיד Y (NPY) ושל פפטיד הקשור לאגוטי (AgRP), שני פפטידים אורקסיגניים חזקים, ולהגביר את הביטוי של פרואופיומלנוקורטין (POMC) ותעתיק מוסדר קוקאין ואמפטמין (CART), שניים פפטידים אנורקסיגניים, בגרעין הקשתי של ההיפותלמוס (Roth et al., 2018, Physiol Behav).Cagrilintide יכול גם לשפר את ההשפעה המשביעה של לפטין, הורמון המאותת על מצב האנרגיה של הגוף.לפטין מופרש על ידי רקמת שומן ונקשר לקולטני לפטין על נוירונים היפותלמוס, מעכב נוירונים אורקסיגניים ומפעיל נוירונים אנורקסיניים.Cagrilintide יכול להגביר את הרגישות של קולטני לפטין ולחזק הפעלה הנגרמת על ידי לפטין של מתמר אותות ומפעיל של שעתוק 3 (STAT3), גורם שעתוק המתווך את ההשפעות של לפטין על ביטוי גנים (Lutz et al., 2015, Front Endocrinol (Lausanne) .השפעות אלו יכולות להפחית את צריכת המזון ולהגדיל את הוצאת האנרגיה, מה שמוביל לירידה במשקל.
איור 2. צריכת מזון בחולדות לאחר מתן תת עורי של Cagrilintide 23. (מותאם מ Kruse T, Hansen JL, Dahl K, Schäffer L, Sensfuss U, Poulsen C, Schlein M, Hansen AMK, Jeppesen CB, Dornonville de la Cour C, Clausen TR, Johansson E, Fulle S, Skyggebjerg RB, Raun K. Development of Cagrilintide, analogen Amylin Long-acting. J Med Chem. 2021 Aug 12;64(15):11183-11194.)
Cagrilintide יכול לווסת את הפרשת אינסולין וגלוקגון, שני הורמונים השולטים ברמות הגלוקוז בדם.Cagrilintide יכול לעכב הפרשת גלוקגון מתאי אלפא בלבלב, מה שמונע ייצור יתר של גלוקוז על ידי הכבד.גלוקגון הוא הורמון הממריץ את פירוק הגליקוגן ואת סינתזה של גלוקוז בכבד, מה שמעלה את רמות הגלוקוז בדם.Cagrilintide יכול לדכא הפרשת גלוקגון על ידי קשירה לקולטני עמילין ולקולטני קלציטונין על תאי אלפא, המחוברים לחלבוני G מעכבים המפחיתים את רמות האדנוזין מונופוספט מחזוריות (cAMP) ואת זרימת הסידן.Cagrilintide יכול גם להעצים את הפרשת האינסולין מתאי בטא בלבלב, מה שמגביר את ספיגת הגלוקוז על ידי השרירים ורקמת השומן.אינסולין הוא הורמון המקדם אחסון של גלוקוז כגליקוגן בכבד ובשרירים, והפיכת גלוקוז לחומצות שומן ברקמת השומן, מה שמפחית את רמות הגלוקוז בדם.Cagrilintide יכול לשפר את הפרשת האינסולין על ידי קשירה לקולטני עמילין ולקולטני קלציטונין על תאי בטא, אשר מחוברים לחלבוני G מעוררים המגבירים את רמות cAMP ואת זרימת הסידן.השפעות אלו יכולות להוריד את רמות הגלוקוז בדם ולשפר את הרגישות לאינסולין, מה שיכול למנוע או לטפל בסוכרת מסוג 2 (Kruse et al., 2021, J Med Chem; Dehestani et al., 2021, J Obes Metab Syndr.).
Cagrilintide יכול גם להשפיע על תפקוד האוסטאובלסטים והאוסטאוקלסטים, שני סוגי תאים המעורבים ביצירת וספיגת העצם.אוסטאובלסטים אחראים על ייצור מטריצת עצם חדשה, בעוד אוסטאוקלסטים אחראים על פירוק מטריצת עצם ישנה.האיזון בין אוסטאובלסטים לאוסטאוקלסטים קובע את מסת העצם וחוזקה.Cagrilintide יכול לעורר התמיינות ופעילות אוסטאובלסטים, מה שמגביר את היווצרות העצם.Cagrilintide יכול להיקשר לקולטני עמילין ולקולטני קלציטונין על אוסטאובלסטים, אשר מפעילים מסלולי איתות תוך תאיים המקדמים התפשטות אוסטאובלסטים, הישרדות וסינתזת מטריקס (Cornish et al., 1996, Biochem Biophys Res Commun.).Cagrilintide יכול גם להגביר את הביטוי של אוסטאוקלצין, סמן של התבגרות ותפקוד אוסטאובלסטים (Cornish et al., 1996, Biochem Biophys Res Commun.).Cagrilintide יכול גם לעכב את ההתמיינות והפעילות של אוסטאוקלסטים, מה שמפחית את ספיגת העצם.Cagrilintide יכול להיקשר לקולטני עמילין ולקולטני קלציטונין על מבשרי אוסטאוקלסטים, אשר מעכבים את ההתמזגות שלהם לאוסטאוקלסטים בוגרים (Cornish et al., 2015).Cagrilintide יכול גם להפחית את הביטוי של חומצה פוספטאז עמידה לטרטרטים (TRAP), סמן של פעילות אוסטאוקלסט וספיגת עצם (Cornish et al., 2015, Bonekey Rep.).השפעות אלו יכולות לשפר את צפיפות המינרלים של העצם ולמנוע או לטפל באוסטיאופורוזיס, מצב המאופיין במסת עצם נמוכה ובסיכון מוגבר לשברים (Kruse et al., 2021; Dehestani et al., 2021, J Obes Metab Syndr.)
